Описание
Таблетки капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противомикробные препараты – производные хинолона. Фторхинолоны.
Код АТС
J01MA02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
При пероральном приеме быстро и достаточно полно всасывается из желудочно-кишечного тракта (преимущественно в 12-перстной и тощей кишке). Прием пищи замедляет всасывание, но не изменяет максимальную концентрацию (Cmax) и биодоступность. Биодоступность — 50-85%, объем распределения — 2-3.5 л/кг, связь с белками плазмы — 20-40%. Время достижения максимальной концентрации (TCmax) — 60-90 мин, максимальная концентрация линейно зависит от величины принятой дозы и составляет при дозах 250, 500, 750 и 1000 мг соответственно 1.2, 2.4, 4.3 и 5.4 мкг/мл. Через 12 ч после приема внутрь 250, 500 и 750 мг концентрация препарата в плазме снижается до 0.1, 0.2 и 0.4 мкг/мл соответственно.
Хорошо распределяется в тканях организма (исключая ткань, богатую жирами, например нервную ткань). Концентрация в тканях в 2-12 раз выше, чем в плазме. Терапевтические концентрации достигаются в слюне, миндалинах, печени, желчном пузыре, желчи, кишечнике, органах брюшной полости и малого таза (эндометрии, фаллопиевых трубах и яичниках, матке), семенной жидкости, ткани предстательной железы, почках и мочевыводящих путях, легочной ткани, бронхиальном секрете, костной ткани, мышцах, синовиальной жидкости и суставных хрящах, перитонеальной жидкости, коже. В спинномозговую жидкость проникает в небольшом количестве, где его концентрация при отсутствии воспаления мозговых оболочек составляет 6-10% от таковой в сыворотке крови, а при воспаленных — 14-37%. Ципрофлоксацин хорошо проникает также в глазную жидкость, плевру, брюшину, лимфу, через плаценту. Концентрация ципрофлоксацина в нейтрофилах крови в 2-7 раз выше, чем в сыворотке крови.
Метаболизируется в печени (15-30%) с образованием малоактивных метаболитов (диэтилципрофлоксацин, сульфоципрофлоксацин, оксоципрофлоксацин, формилципрофлоксацин).
Период полувыведения — около 4 ч, при хронической почечной недостаточности — до 12 ч. Выводится в основном почками путем канальцевой фильтрации и канальцевой секреции в неизмененном виде (40-50%) и в виде метаболитов (15%), остальная часть — через желудочно-кишечный тракт. Небольшое количество выводится с грудным молоком.
Почечный клиренс — 3-5 мл/мин/кг; общий клиренс — 8-10 мл/мин/кг.
При хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина выше 20 мл/мин) процент выводимого через почки препарата снижается, но кумуляции в организме не происходит вследствие компенсаторного увеличения метаболизма препарата и выведения через желудочно-кишечный тракт.
Фармакодинамика
Противомикробное средство широкого спектра действия, производное хинолона, подавляет бактериальную ДНК-гиразу (топоизомеразы II и IV, ответственные за процесс суперспирализации хромосомной ДНК вокруг ядерной РНК, что необходимо для считывания генетической информации), нарушает синтез ДНК, рост и деление бактерий; вызывает выраженные морфологические изменения (в т.ч. клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки.
Действует бактерицидно на грамотрицательные микроорганизмы в период покоя и деления (т.к. влияет не только на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки), на грамположительные микроорганизмы — только в период деления.
Низкая токсичность для клеток макроорганизма объясняется отсутствием в них ДНК-гиразы. На фоне приема ципрофлоксацина не происходит параллельной выработки устойчивости к актибактериальным препаратам, не принадлежащим к группе ингибиторов гиразы, что делает его эффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам.
К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), другие грамотрицательные бактерии (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.); некоторые внутриклеточные возбудители: Legionella pneumophila, Brucella spp., Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii.
К ципрофлоксацину чувствительны также грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae).
Активен в отношении Bacillus anthracis.
Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, резистентны и к ципрофлоксацину. Чувствительность Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Mycobacterium avium (расположенных внутриклеточно) — умеренная (для их подавления требуются высокие концентрации).
К препарату резистентны: Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides. Не эффективен в отношении Treponema pallidum.
Резистентность развивается крайне медленно, поскольку, с одной стороны, после действия ципрофлоксацина практически не остается персистирующих микроорганизмов, а с другой — у бактериальных клеток нет ферментов, инактивирующих его.
Значимость применения ципрофлоксацина в клинической практике
Одним из ярких и хорошо изученных ФХ является ципрофлоксацин. Все ФХ обладают бактерицидным эффектом, который проявляется при минимальных подавляющих концентрациях (МПК) или МПК превышающих не более чем в 2–4 раза. Так, было показано, что для ципрофлоксацина МПК составляет 0,016–2 мг/л в отношении P. Aeruginosa, однако имеются штаммы псевдомонад, устойчивые к ципрофлоксацину – МПК от 8 до 32 мг/л, но ципрофлоксацин все равно сохраняет преимущества; также следует отметить его активность в отношении легионелл, Enterobacteriaceae, Y. Pestis. В отношении грамположительных кокков ципрофлоксацин, как и офлоксацин, демонстрирует активность [5]. ФХ проникают в бактериальную клетку через внешнюю мембрану: гидрофильные препараты проникают через пориновые каналы, через которые, кроме ФХ, проникают также и b–лактамные АБ, тетрациклины, хлорамфеникол, аминогликозиды. Гидрофобные ФХ проникают через полисахаридный слой. Таким образом, нарушение проницаемости, например, пориновых каналов не затронет проницаемость через липополисахаридный слой. Процесс выведения ФХ из клетки осуществляется специальными белками–переносчиками [2]. ФХ являются ингибиторами ДНК–гиразы. Блокирование этого фермента приводит к нарушению деления, бактериостазу и быстрой гибели клеток. ДНК–гираза относится к классу топоизомераз II типа. Топоизомеразы содержатся как в клетках прокариотов (бактерий), так и эукариотов (млекопитающих), однако этот фермент у про– и эукариот различается по структуре и функциям; так, ДНК–гираза является основным ферментом, отвечающим за подготовку к репликации ДНК в хромосоме бактерий. Эти функции ДНК–гиразы свойственны только бактериям, у млекопитающихся подобный фермент – топоизомераза II не катализирует укладку ДНК и отличается низкой чувствительностью к ФХ, чем и объясняется отсутствие токсических эффектов, связанных с нарушением биосинтеза ДНК. Однако в бактериальной клетке имеется еще одна мишень для ФХ – топоизомераза IV. Оба фермента (и ДНК–гираза, и топоизомераза IV) необходимы для синтеза бактериальной ДНК, причем было показано, что в грамотрицательных бактериях первичной мишенью является ДНК–гираза, а в грамположительных бактериях топоизомераза более чувствительна к фторхинолонам [5,11]. Таким образом, высокие внутриклеточные концентрации и ингибирование ферментов–мишеней определяют высокую бактерицидную активность препарата. Антимикробная активность. Ципрофлоксацин относится к числу наиболее активных по действию на грамотрицательные аэробные бактерии (Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumonia, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pceudomonas aeruginosa, Salmonella и др.), грамположительные азробы (Bacillus anthracis, Enterococcus faecali (большинство штаммов относительно чувствительны), Lysteria monocitogenes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epiudermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus pneumoniae, Staphylococcus pyogens), анэробные грамположительные: Staphylococcus haemophilus, Staphylococcus hominis, анэробные грамотрицательные (Acinetobacter Iwoffi, Aeromonas caviae, Aeromonas hydrophilia, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Edwadsiella tarda, Haemophilus ducreyi, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Neisseria meningitides и др). Ципрофлоксацин обладает бактерицидным действием не только на размножающиеся, но и на покоящиеся клетки, для которых характерен наиболее длительный постантибиотический эффект. Ципрофлоксацин демонстрирует активность против организмов, резистентных к пенициллинам, цефалоспоринам и аминогликозидам, а также против гемофильной палочки, пенициллин–продуцицирующим N. Gonorrhoa, Campilobacter sp., и псевдомонады. Грамположительные микроорганизмы, стрептококки и пневмококки слабо ингибируются и демонстрируют резистентность, ципрофлоксацин не применяют в случаях метициллин–резистентных стафиликокковых инфекций [11]. Следует сказать, что природа резистентности к метициллину выяснена не окончательно. Наиболее вероятной и наиболее доказанной причиной являются изменения, возникающие в специфических пенициллинсвязывающих белках клеточной стенки стафилококков. Сейчас в арсенале имеются новые фторхинолоны, активные в отношении грамположительных кокков – моксифлоксацин, гатифлоксацин, клинафлоксацин. Эти ФХ демонстрируют активность против устойчивых к ципрофлоксацину грамположительных бактерий, гораздо большую, чем у ванкомицина и цефтазидима. Фармакокинетика. Ифиципро®ОД – ципрофлоксацин пролонгированного действия – обеспечивает длительное и равномерное высвобождение ципрофлоксацина. Однократный прием Ифиципро®ОД 0,5 г или 1,0 г обеспечивает концентрацию ципрофлоксацина, эквивалентную двукратному приему обычного ципрофлоксацина 250 мг или 500 мг соответственно. После приема внутрь ципрофлоксацин быстро абсорбируется из желудочно–кишечного тракта. Таблетки Ифиципро®ОД 0,5 г или Ифиципро®ОД 1,0 г показали сравнимые показатели скорости и продолжительности абсорбции в сравнении с немедленной абсорбцией таблеток ципрофлоксацин 250 мг и 500 мг при тех же условиях исследования. Для ципрофлоксацина – Ифиципро®ОД 0,5 г и Ифиципро®ОД 1,0 г после приема однократной дозы пиковые концентрации препарата в плазме достигаются в течение 6–7 часов и составляют 0,784 мкг/мл и 1,393 мкг/мл соответственно. Соответствующие значения площади под фармакокинетической кривой (AUC0–t) – 10,503 и 17,651 мкг/ч/мл. Связывание с белками плазмы крови от 20 до 40%. Ципрофлоксацин хорошо проникает в ткани и жидкие среды организма (легкие, кожные покровы, жировую ткань, мышцы, хрящевую и костную ткань, простату). В активной форме ципрофлоксацин обнаруживается в слюне, секрете слизистой оболочки носовой полости и бронхов, сперме, лимфе, перитонеальной жидкости и секрете простаты. Ципрофлоксацин частично метаболизируется в печени. Около 50% от принятой внутрь дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде и около 15% – в виде активного метаболита оксоципрофлоксацина. Почечный клиренс для ципрофлоксацина почти в 2 раза превышает клубочковую фильтрацию, т.к. препарат активно выводится белками–транспортерами. Оставшаяся часть поступившей дозы выводится внепочечным путем– с желчью и через кишечник. Период полувыведения – 3,5–4,5 часа, но он может удлиняться при выраженной почечной недостаточности и у пожилых людей. Ципрофлоксацин является ингибитором для CYP1A2 и CYP3A4. Совместное использование субстратов этих изоферментов и их ингибиторов ведет к угнетению метаболизма субстратов, и как следствие – к развитию побочных эффектов. Так, например, субстратом CYP1A2 является теофиллин [2]. Ципрофлоксацин оказывал менее выраженное влияние на фармакокинетику теофиллина. Однако имеются сообщения, что однократный прием 500 мг ципрофлоксацина не влиял на фармакокинетические параметры теофиллина в стационарной стадии у здоровых людей, 5–дневный прием ципрофлоксацина в низких дозах (по 200 мг 3 раза в сутки) лишь несколько повышал сывороточные концентрации теофиллина у здоровых людей, низкие дозы ципрофлоксацина (11 доз по 250 мг 2 раза в сутки) не влияли на стационарные концентрации теофиллина в крови больных хроническими обструктивными болезнями легких [9]. Резистентность. Развитие резистентности связано с: 1) изменением структуры ферментов–мишеней: ДНК–гиразы и топоизомеразы IV; 2) нарушением транспортных систем – нарушение проникновения в клетку (нарушение приникновения через пориновые каналы) и активное выведение из клетки, а также повышение экспрессии транспортных белков. Подобные изменения кодируются соответствующими генами. Резистентность носит перекрестный характер только в пределах группы хинолонов и не затрагивает другие АБ препараты. Токсичность. При использовании ФХ под действием солнечных лучей или УФ–излучения возможны фототоксические реакции. Фотодеградация молекул хинолона под влиянием УФ лучей ведет к образованию свободных радикалов и повреждению кожи. Также в экспериментах отмечено, что ФХ являются ингибиторами рецепторов g–аминомасляной кислоты, ингибирование усиливается при совместном использовании с НПВП. Это необходимо учитывать у пациентов со склонностью к судорожным припадкам. У экпериментальных животных при щелочной реакции мочи в высоких дозах ФХ могут вызвать образование кристаллов. В клинической практике кристаллоурия отмечается крайне редко. Также было выявлено угнетение гемопоэза, которое было кратким и обратимым. Однако клинические наблюдения свидетельствуют о безопасности использования ФХ у больных с нарушениями в системе гемопоэза. ФХ – малотоксичные препараты. В экспериментальных работах выявлено угнетающее действие ФХ на рост хрящевых тканей у неполовозрелых животных, т.к. они могут ингибировать биосинтез митохондриальной ДНК хондроцитов. У половозрелых животных угнетение хрящевой ткани не наблюдалось. Поэтому использование хинолонов не рекомендовано до 16–18 лет. Однако применение возможно в исключительных случаях при грамотрицательной флоре, устойчивой к другим АБ препаратам. Использование фторхинолонов актуально у детей с муковисцидозом, при тяжелом течении инфекций, вызванных Enterobacter cloаcae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens [6]. Клиническое применение. Сегодня использование ФХ является альтернативой высокоактивным антибиотикам широкого спектра действия. Наибольшее значение ципрофлоксацин приобрел при лечении тяжелых генерализованных форм бактериальных инфекций, вызванных преимущественно грамотрицательными бактериями и стафилококками с приобретенной устойчивостью к антимикробным препаратам других групп, в том числе штаммами с множественной лекарственной устойчивостью. Не подвергается сомнениям доказанная клиническая эффективность при лечении внебольничных и госпитальных инфекций практически любой локализации: – верхних и нижних дыхательных путей, – мочевыделительной системы, – кожи и мягких тканей, – костей и суставов, – печени и желчевыводящих путей, – пищевого тракта, – интраабдоминальной инфекции, – гинекологической инфекции, – глазной инфекции, – инфекции центральной нервной системы, – инфекций, передаваемых половым путем. Легочные инфекции. Актуально использование ципрофлоксацина и офлоксацина при нозокомиальных ранних вентиляционных пневмониях, нетяжелых пневмониях в ОИТ, а также при обострении ХОБЛ [1]. Оправдано применение фторхинолонов или макролидов при аллергии к b–лактамным АБ. Используют ципрофлоксацин у пожилых при внебольнчной пневмонии в качестве монотерапии или в сочетании с клиндамицином или метронидазолом или b–лактамными АБ, а также при «поздних» пневмониях у пожилых в сочетании с цефепимом или пиперациллином/тазобактамом [4]. Результаты одного мультицентрового исследования у больных с пневмонией, бронхитом, легочными инфекциями при муковисцедозе продемонстрировали клиническую эффективность в 60–70% случаев, а бактериологическую в 81% [5]. Доказана эффективность ципрофлоксацина у больных с обострением ХОБЛ. Сочетание высокой активности против H. influenzae и M. Catarrhalis вместе с хорошим проникновением в мокроту и слизистую бронхов дают преимущества ципрофлоксацину и офлоксацину перед b–лактамными АБ. ФХ демонстрируют клиническую эффективность в 80–95% случаев при обострении ХОБЛ. Ципрофлоксацин более эффективен и в плане бактериальной эрадикации (в первую очередь гемофильной палочки) [7]. Инфекции мочевых путей. Ципрофлоксацин часто применяют при осложненной и неосложненной инфекции мочевыводящих путей. Наиболее часто встречающаяся инфекция нижних мочевых путей – острый цистит, которым по статистике наиболее часто болеют женщины. Чаще всего это один возбудитель, и, как правило, E. Coli (70–95%), второе место занимает S. Saprophyticus (5–20% случаев), еще более редко встречаются Klebsiella, Proteus, стрептококки, энтерококки. Оправданное применение при нижней инфекции мочевых путей ципрофлоксацина связано с тем, что фторхинолоны являются наиболее активными препаратами в отношении E. Coli, обладающей низкой резистентностью к этому АБ. Так, было показано, что в России устойчивость E. Coli к ципрофлоксацину составляет 2,6% против 33% и 18% к ампициллину и ко–тримоксазолу соответственно. Следует отметить, что нижние инфекции мочевыводящих путей склонны к самоизлечению, при выборе АБ следует также учитывать возникновение побочных эффектов. Длительность использования ципрофлоксацина при этой патологии составляет 3–5 дней, а при наличии факторов риска (сахарный диабет, рецидивы инфекции мочевых путей, возраст старше 65 лет) до 7 дней 0,5–0,1 г/сут. Позиционируемое лечение одной дозой может быть назначено при неосложненной инфекции мочевых путей без сопутствующих факторов риска. В данной ситуации следует отдавать предпочтении АБ с длительным периодом полувыведения, таким как ФХ. При развитии острого пиелонефрита АБ терапию назначают более длительно 10–14 дней, а при неэффективности – до 4–6 недель. При тяжелом течении пиелонефрита, а также уросепсисе без полиорганной недостаточности лечение начинают с в/в введения АБ с дальнейшим переходом на пероральные формы. С этой целью используют ципрофлоксацин 0,4–0,6 г/сут. [5,8]. В качестве профилактики при частых рецидивах инфекциях мочевыводящих путей (более 2 обострений в течение месяца или 3 раза в год) используют низкие дозы ципрофлоксацина 0,1 г/сут., а также нитрофураны и ко–тримоксазол [3]. Широкое применение находят ФХ в гинекологии. Известно, что воспалительные заболевания органов таза вызываются различными микроорганизмами, попадающими восходящим путем из нижних половых путей в верхние половые пути. Основными патогенами являются Chlamydia trachomatis, Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae и др., а также анаэробы, такие как Prevotella spp. и Peptostreptococcus. Точная этиотропная диагностика очень сложна и занимает немало времени, поэтому во многих случаях лечение проводится эмпирически, в связи чем оно должно охватывать большинство вероятных патогенных микроорганизмов. Остеомиелит и на сегодняшний день остается заболеванием, с трудом поддающимся лечению. Ципрофлоксацин показывает хорошую эффективность и переносимость (продолжительность приема от нескольких недель до года и более) при данной патологии. Имеются данные о клинической эффективности от 75 до 92% [5]. Инфекции кожи и мягких тканей (целлюлиты, подкожные абсцессы, раневые инфекции (травматические или послеоперационные) и инфекции язв нижних конечностей (обычно у больных сахарным диабетом). Наряду с обычными микроорганизмами, встречающимися при целлюлитах и подкожных абсцессах (стафилококками, стрептококками), в настоящее время часто выделяют различные грамотрицательные микробы – Pseudomonas, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Acinetobacter и др. (нередко в ассоциациях и обладающих полирезистентностью к антибиотикам), лечение которых представляет большие трудности. Применение ципрофлоксацина, хорошо проникающего в ткани, позволяет успешно лечить эти тяжелые инфекции, к тому же по эффективности ципрофлоксацин не уступает цефалоспоринам 3 поколения (цефтазидиму и цефатоксиму) [10]. Получены хорошие результаты клинической эффективности применения ципрофлоксацина при абдоминальных инфекциях. Имеются сообщения, что при перитоните, абсцессах, холециститах, панкреатитах и других заболеваниях брюшной полости, вызванных E. Coli, клинический и бактериологический эффект получен более чем в 90% случаев [5]. Сепсис. Одна из самых серьезных и жизнеугрожающих инфекций. Следует отметить несколько препаратов с широким спектром и низким уровнем чувствитеьности. К ним относятся карбапенемы (имипенем, меропенем), цефалоспорины IV поколения (цефепим), фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин) [10]. Ципрофлоксацин рекомендован для включения в качестве 3–го, 4–го или 5–го препарата при лечении туберкулеза (в комбинации с другими противотуберкулезными средствами). Особенно это важно в случаях лекарственно–устойчивых форм туберкулеза. Важным качеством является и хорошая переносимость препарата, он может сочетаться с противотуберкулезными препаратами и использоваться длительными курсами [5]. Ципрофлоксацин активен в отношении гонококков и неэффективен при генитальной негонококковой инфекции. Также он демонстрирует хорошую эффективность в отношении энтеропатогенных инфекций. Так, ципрофлоксацин хорошо себя зарекомендовал в отношении лечения шигилезов и сальмонеллезов. Ципрофлоксацин используют в качестве препарата резерва при лечении инфекций центральной нервной системы, когда стандартные антибактериальные препараты себя исчерпали. Больным СПИДом при поражении М. avium показано включение ципрофлоксацина в комплексную антибактериальную терапию, хотя эффективность такого лечения пока недостаточно высока. Взаимодействия. Активность возрастает при сочетании с b–лактамными антибиотиками, аминогликозидами, ванкомицином, клиндамицином, метронидазолом. Исследования, проведенные с антацидами, содержащими ионы алюминия и магния, показали их выраженное влияние на всасывание фторхинолонов из желудочно–кишечного тракта. При этом степень выраженности изменений во всасывании была неоднозначной для разных препаратов группы ФХ. Применение антацидов, содержащих катионы металлов, особенно алюминия и магния, с фторхинолонами приводит к образованию хелатных комплексов, не обладающих антибактериальной активностью, в результате чего концентрации хинолона в организме могут снижаться до такого уровня, который может отразиться на результатах лечения, существенно снижая эффективность терапии. В связи с образованием хелатов у больных, которые получали ципрофлоксацин для лечения бактериурии и у которых были высокие концентрации магния в моче (или в результате приема антацидов, содержащих магний, или в результате приема диуретиков, повышающих экскрецию магния), можно не получить ожидаемого антибактериального действия хинолона [10]. Из–за того, что растворимость ципрофлоксацина снижается при щелочных значениях рН, может наблюдаться повышенное образование кристаллов в моче больных, получающих соли бикарбонатов и другие алкилирующие средства одновременно с хинолоном. Не отмечено образования кристаллов в кислой моче при приеме NH4Cl. Применение антагонистов Н2–рецепторов повышает рН желудка от 2,0 до 6,0. Растворимость фторхинолонов при этих значениях рН существенно снижается, омепразол не влияет на ФК ципрофлоксацина. Имеются сообщения о появлении у ряда больных судорог при одновременном использовании фторхинолонов и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Пробенецид, азлоциллин увеличивают концентрацию в крови, так как являются ингибиторами транспортеров в почечных канальцах. Усиливает действие варфарина и других пероральных антикоагулянтов (удлиняет время кровотечения). Увеличивает нефротоксичность циклоспорина. Побочные эффекты. Ципрофлоксацин хорошо переносится больными, побочные эффекты развиваются в 4–8% случаев и носят легкий и умеренный характер. Большинство побочных эффектов наблюдается со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, холестатическая желтуха, особенно у больных с заболеваниями печени в анамнезе) – не более 5%, со стороны ЦНС отмечается гловокружение, головная боль, бессоница – около 1,5%, аллергические реакции встречаются в 1,4% случаев [5]. Противопоказания: псевдомембранозный колит; повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или другим производным фторхинолонов. Что касается использования ципрофлоксацина у детей, беременных и лактирующих женщин, то эти ограничения в использовании фторхинолонов будут пересмотрены, т.к. за период более чем 15–летнего применения не выявлено у этой категории ни одного серьезного осложнения со стороны костно–хрящевой системы [5]. Заключение Широкое применение ФХ связано с их: 1) антимикробной активностью (степень проникновения в микробную клетку, хорошая бактерицидная активность, сохранение антимикробного эффекта при минимальной подавляющей концентрации, постантибиотический эффект, способность накапливаться в клетках фагоцитарной системы, что важно для лечения возбудителей с внутриклеточной локализацией, медленное развитие устойчивости); 2) фармакокинетическими характеристиками (высокая биодоступность, хорошее проникновение в органы и ткани, создание высоких концентраций в очагах инфекций, низкое связывание с белками плазмы, медленное выведение из организма, что позволяет использовать двухкратный и даже однократный прием в сутки, элиминация как почечным, так и внепочечным путями, отсутствие кумуляции), в частности, препарат Ифиципро®ОД является ципрофлоксацином пролонгированного действия, что обеспечивает максимальный эффект препарата уже при однократном приеме и хорошую комплайнтность пациентов ; 3) высокой клинической эффективностью, хорошей переносимостью и низкой частотой развития побочных эффектов. Все это делает фторхинолоны незаменимыми в арсенале врача общей практики. Однако не следует забывать о резистентности бактерий к ФХ. Имеются сообщения о повышении устойчивости к ФХ S. aureus и P. аeruginosa, поэтому назначение ФХ должно быть обоснованным. Литература 1. Домникова Н.П., Сидорова Л.Д. Антибактериальная терапия нозокомиальных пневмоний. РМЖ, Т.3, №1–2, 2001, стр. 17–21. 2. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико–фармакологические аспекты. М., 2004, стр. 36–37, 130–136. 3. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И., Страчунский Л.С. и др. Антибактериальная терапия неосложненного острого цистиа и пиелонефрита у взрослых. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Т.2, №1, 2000, стр. 69–76. 4. Ноников В.Е. Пневмонии в пожилом и старческом возрасте: диагностика и лечение. Consilium –mtdicum. Т. 5, №3, 2003, стр. 691–695. 5. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. Логата. М., 1998. 6. Таточенко В.К., Середа Е.В., Федоров А.М. Антибактериальная терапия пневмонии у детей. Под редакцией Страчунского Л.С. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Т.2, №1, 2000, стр. 77–87. 7. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. Невский диалект. С–Петербург, 1998, стр. 321–337. 8. Яковлев С.В. Программы микробиологической диагностики и антибактериальной терапии сепсиса. Инфекции и антимикробная терапия. Consilium –medicum. Т. 3, №3, 2001, стр. 90–91. 9. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Фармакокинетическое взаимодействие между фторхинолонами и метилксантинами. Антибиотики и химиотерапия, N3, 1999, стр. 35–41. 10. Яковлев В.П. Фармакокинетическое взаимодействие между фторхинолонами и другими лекарственными средствами Антибиотики и химиотерапия. №7, 1998, стр. 36–44. 11. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Moore P.K. Pharmacology. Churchill Livingstone, UK, 2003, p. 648.
Показания к применению
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами:
инфекции нижних дыхательных путей (острый бронхит и хронический бронхит в стадии обострения, пневмония, бронхоэктатическая болезнь, инфекционные осложнения муковисцидоза); инфекции ЛОР-органов (острый синусит); инфекции почек и мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит); осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом); хронический бактериальный простатит; неосложненная гонорея; брюшной тиф, кампилобактериоз, шигеллез, диарея «путешественников»; инфекции кожи и мягких тканей (инфицированные язвы, раны, ожоги, абсцессы, флегмона); инфекции костей и суставов (остеомиелит, септический артрит); инфекции на фоне иммунодефицита (возникающего при лечении иммунодепрессивными лекарственными средствами или у больных с нейтропенией); профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы;
Дети:
профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthracis) c 6 лет.
Способ применения и дозы
Внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком с небольшим количеством жидкости после еды. При приеме таблетки натощак активное вещество всасывается быстрее.
- При инфекциях нижних дыхательных путей легкой и средней степени — 0.5 г 2 раза в сутки, при тяжелом течении — 0.75 г 2 раза. Курс лечения — 7-14 дней.
- При остром синусите — по 0.5 г 2 раза в сутки. Курс лечения — 10 дней.
- При инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени — 0.5 г 2 раза в сутки, при тяжелом течении — 0.75 г 2 раза. Курс лечения — 7-14 дней.
- При инфекциях костей и суставов — легкой и средней степени — 0.5 г 2 раза в сутки, при тяжелом течении — 0.75 г 2 раза. Курс лечения — до 4-6 нед.
- При неосложненных инфекциях мочевыводящих путей — по 0.25-0.5 г 2 раза в сутки; курс лечения — 7-14 дней, при осложненных инфекциях мочевыводящих путей по 0.5 г каждые 12 часов в течение 7-14 дней.
- При хроническом простатите — по 0.5 г 2 раза, курс лечения — 28 дней.
- При неосложненной гонорее — 0.25 г однократно.
- Острые кишечные инфекции с тяжелым течением (сальмонеллез, шигеллез, кампилобактериоз и т.д.) — по 0.5 г 2 раза, курс лечения — 5-7 дней.
- При брюшном тифе — по 0.5 г 2 раза; курс лечения — 10 дней.
- При осложненных интраабдоминальных инфекциях — по 0.5 г каждые 12 ч в течение 7-14 дней.
- Для профилактики и лечения легочной формы сибирской язвы — по 0.5 г 2 раза в сутки в течение 60 дней.
- У больных с иммунодефицитом лечение назначают в зависимости от тяжести инфекции и вида возбудителя. Терапию проводят в течение всего периода нейтропении.
- Хроническая почечная недостаточность: при клиренсе креатинина (КК) более 50 мл/мин коррекции дозы не требуется; при КК 30-50 мл/мин — 0.25-0.5 каждые 12 ч; при КК 5-29 мл/мин — 0.25-0.5 г каждые 18 ч. Если больному проводится гемодиализ или перитонеальный диализ — 0.25-0.5 г/сут, принимать препарат следует после сеанса гемодиализа.
- В педиатрии: п
ри легочной форме сибирской язвы (профилактика и лечение) — 15 мг/кг 2 раза в день. Максимальная разовая доза — 0.5 г, суточная — 1 г. Общая продолжительность приема ципрофлоксацина — 60 дней.
Побочные действия
анорексия, тошнота, рвота, абдоминальные боли, метеоризм, диарея, холестатическая желтуха (особенно у пациентов с перенесенными заболеваниями печени), гепатит, гепатонекроз; головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, чувство тревоги, тремор, бессонница, «кошмарные» сновидения, периферическая паралгезия (аномалия восприятия чувства боли), потливость, повышение внутричерепного давления, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, а также другие проявления психотических реакций (изредка прогрессирующих до состояний, в которых пациент может причинить себе вред).
Редко:
мигрень, обморочные состояния, тромбоз церебральных артерий; нарушения вкуса и обоняния, нарушения зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха; тахикардия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QT, снижение артериального давления; лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия; гипопротромбинемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипергликемия; гематурия, кристаллурия (прежде всего при щелочной моче и низком диурезе), гломерулонефрит, дизурия, полиурия, задержка мочи, альбуминурия, уретральные кровотечения, снижение азотвыделительной функции почек, интерстициальный нефрит; кожный зуд, крапивница, образование волдырей, сопровождающихся кровотечениями, и появление маленьких узелков, образующих струпья, лекарственная лихорадка, точечные кровоизлияния на коже (петехии), отек лица или гортани, одышка, эозинофилия, васкулит, узловая эритема, экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); артралгия, артрит, тендовагинит, разрывы сухожилий, миалгия; общая слабость, повышенная светочувствительность, суперинфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит), «приливы» крови к лицу.
Побочные эффекты препарата Ципрофлоксацин
Как правило, хорошо переносится, но могут наблюдаться следующие побочные эффекты: головокружение, головная боль, утомление, возбуждение, тремор; в единичных случаях — периферические нарушения чувствительности, потливость, приливы, нарушение походки, повышение внутричерепного давления, ощущение страха, депрессия, расстройства зрения; тошнота, рвота, диарея, нарушение пищеварения, боль в животе, метеоризм, гепатит, некроз клеток печени; тахикардия, редко — АГ (артериальная гипертензия); кожный зуд, сыпь; исключительно редко — отек Квинке, бронхоспазм, артралгия; анафилактический шок, петехии, васкулит, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла; эозинофилия, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия; повышение содержания в сыворотке крови креатинина, печеночных трансаминаз, ЩФ, ЛДГ, билирубина.
Противопоказания
гиперчувствительность, к ципрофлоксацину, другим фторхинолонам, вспомогательным компонентам препарата; одновременный прием с тизанидином (риск выраженного снижения артериального давления, сонливости); детский и подростковый возраст до 18 лет (до завершения процесса формирования скелета), профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы – детский возраст до 6 лет; беременность и период лактации; поражения сухожилий при ранее проводившемся лечении фторхинолонами; поражения сухожилий, включая тендовагинит, разрыв сухожилий, поражения мышц (рабдомиолиз); псевдомембранозный колит.
Взаимодействия препарата Ципрофлоксацин
Одновременное применение ципрофлоксацина и теофиллина может привести к повышению в плазме крови концентрации теофиллина и увеличению периода его полувыведения. Пробенецид замедляет выведение ципрофлоксацина. Антациды, содержащие магния гидроксид и/или алюминия гидроксид, могут замедлять всасывание ципрофлоксацина, что приводит к снижению его концентрации в сыворотке крови и моче, поэтому интервал между приемами этих препаратов должен быть не менее 4 ч. Ципрофлоксацин потенцирует эффект антикоагулянтов кумаринового ряда.
Список аптек, где можно купить Ципрофлоксацин:
- Москва
- Санкт-Петербург
Лекарственные взаимодействия
Вследствие снижения активности процессов микросомального окисления в гепатоцитах повышает концентрацию и удлиняет период полувыведения теофиллина (и других ксантинов, например кофеина), пероральных гипогликемических лекарственных средств, непрямых антикоагулянтов.
При сочетании с другими противомикробными лекарственными средствами (бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, клиндамицин, метронидазол) обычно наблюдается синергизм; может успешно применяться в комбинации с азлоциллином и цефтазидимом при инфекциях, вызванных Pseudomonas spp.; с мезлоциллином, азлоциллином и др. бета-лактамными антибиотиками — при стрептококковых инфекциях; с изоксазолилпенициллинами и ванкомицином — при стафилококковых инфекциях; с метронидазолом и клиндамицином — при анаэробных инфекциях.
Усиливает нефротоксическое действие циклоспорина, отмечается увеличение сывороточного креатинина, у таких пациентов необходим контроль этого показателя 2 раза в неделю.
При одновременном приеме усиливает действие непрямых антикоагулянтов, способствует снижению протромбинового индекса.
Пероральный прием совместно с железосодержащими лекарственными средствами, сукральфатом и антацидными лекарственными средствами, содержащими соли магния, кальция и алюминия, приводит к снижению всасывания ципрофлоксацина, поэтому его следует назначать за 1-2 ч до или через 4 ч после приема вышеуказанных лекарственных средств.
Нестероидные противовоспалительные препараты (исключая ацетилсалициловую кислоту) повышают риск развития судорог.
Фторхинолоны образуют хелатные соединения с ионами магния и алюминия, содержащимися в лекарственной форме диданозина, что резко снижает всасывание фторхинолона, поэтому ципрофлоксацин принимают за 2 часа до приема диданозина или через 2 часа после приема указанного препарата.
Метоклопрамид ускоряет абсорбцию, что приводит к уменьшению времени достижения его максимальной концентрации в плазме крови.
Совместное назначение урикозурических лекарственных средств приводит к замедлению выведения (до 50%) и повышению плазменной концентрации ципрофлоксацина.
Повышает максимальную концентрацию в 7 раз (от 4 до 21 раза) и площадь под кривой «концентрация-время» в 10 раз (от 6 до 24 раз) тизанидина, что повышает риск выраженного снижения артериального давления и сонливости.
Фармакологические свойства препарата Ципрофлоксацин
ципрофлоксацин — противомикробное средство широкого спектра действия группы фторхинолонов. Оказывает бактерицидное действие, механизм которого обусловлен угнетением ДНК-гиразы бактерий с нарушением синтеза ДНК, роста и деления микроорганизмов. Оказывает противомикробное действие с наибольшей активностью в отношении аэробных грамотрицательных и грамположительных бактерий: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae. Активен в отношении многих штаммов Staphylococcus spp.(продуцирующих и не продуцирующих пенициллиназу), некоторых штаммов Enterococcus spp., а также Campylobacter spp., Legionella spp., Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Mycobacterium spp. Ципрофлоксацин активен в отношении бактерий, которые продуцируют бета-лактамазы. Резистентны к ципрофлоксацину Streptococcus faecium, Ureaplasma urealyticum, Nocardia asteroides, Treponema pallidum. Резистентность бактерий к ципрофлоксацину развивается медленно. При приеме внутрь быстро и полностью абсорбируется в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема, биодоступность — 70%, период полувыведения составляет 4 ч. Приблизительно 20–40% ципрофлоксацина связывается с белками плазмы крови. Ципрофлоксацин хорошо распределяется в тканях и биологических жидкостях организма, причем его концентрация может значительно превышать концентрацию в плазме крови. Проникает в СМЖ через плаценту, выделяется с грудным молоком, высокие концентрации определяются в желчи. Выводится из организма до 40% с мочой (в незмененном виде) в течение 24 ч, частично — с желчью.
Особые указания
Ципрофлоксацин не является препаратом выбора при подозреваемой или установленной пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae.
Во избежание развития кристаллурии недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, необходимо также достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.
Больным с эпилепсией, приступами судорог в анамнезе, сосудистыми заболеваниями и органическими поражениями мозга в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны центральной нервной системы ципрофлоксацин следует назначать только по «жизненным» показаниям.
При возникновении во время или после лечения ципрофлоксацином тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения.
При возникновении болей в сухожилиях или при появлении первых признаков тендовагинита лечение следует прекратить в связи с тем, что описаны отдельные случаи воспаления и даже разрыва сухожилий во время лечения фторхинолонами.
В период лечения ципрофлоксацином следует избегать УФ-облучения (в т.ч. контакта с прямыми солнечными лучами).
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или другими потенциально опасными механизмами.
Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток с дозировкой 250 мг или по 5 таблеток с дозировкой 500 мг помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной (PVC/Al) или фольги алюминиевой мягкой и фольги алюминиевой жесткой (Al/Al).
По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки с дозировкой 250 мг или по 2 контурные ячейковые упаковки с дозировкой 500 мг вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
